1. meccanismo d'azione
   1. sito d'azione
      1. vicino all'organo di risposta finale
         1. es. atropina→midriasi
      2. lontano dall'organo di risposta finale
         1. es. morfina → SNC → miosi
   2. farmaco
      1. aspecifico
         1. effetto ad alte concentrazioni (10^-3<<10^-2) effetto collegato alle caratteristiche chimico-fisiche non stretta correlazione struttura-azione
            1. es. lassativi osmotici
      2. specifico
         1. effetto a basse concentrazioni (10^-8<<10^-6) interazione con recettori specifici specificità biologica
         2. SITO RECETTORIALE
            1. tipo
            2. proteina
            3. acido nucleico
            4. sede
            5. membrana plasmatica (ligandi grandi idrofili)
            6. intracellulare (citosol, organelli, nucleo) (ligandi lipofili)
            7. funzione
            8. EFFETTORE
            9. effetto inibito dal farmaco azione diretta
            10. farmaco
            11. INIBITORE COMPETITIVO
            12. INIBITORE NON COMPETITIVO (allosterico)
            13. Topic
            14. acidio nucleico
            15. es. antivirali: nucleotidi antisenso
            16. proteina strutturale
            17. es. antimitotici: Taxolo
            18. enzima
            19. COX 1,2
            20. es. FANS: Aspirina
            21. immunofillina
            22. es. immunosoppressori: Ciclosporina
            23. proteina di trasporto
            24. passivo (diffusione facilitata - uniporter)
            25. canali
            26. Na+
            27. V dip: cellule nervose e cardiache
            28. es. anestetici locali
            29. V indip: cellule endoteliali
            30. es. diuretici
            31. K+ V dip
            32. tutte le cellule
            33. ricerca per regolatori metabolici es. ipoglicemizzanti antiaritmici: Amiodarone
            34. Ca2+ V dip
            35. HVA
            36. LVA
            37. es. calcio antagonisti: Verapamil
            38. trasportatori
            39. attivo
            40. primario
            41. pompe ioniche
            42. Na+/K+ ATPase
            43. es. cardiotonici: Digitale (CICR)
            44. H+/K+
            45. es. inibitori pompa protonica gastrica: Omeprazolo
            46. secondario
            47. cotrasportatri (simporter / antiporter)
            48. neurotrasportatori (reuptake neurotrasmettitori)
            49. Na+/Cl- dipendenti
            50. simporto GABA, serotonina, catecolamine
            51. es. SSRI: fluoxetina
            52. Na+/K+ dipendenti
            53. antiporto aa eccitatori (Glu, Asp)
            54. H+ dipendenti
            55. acetilcolina, aa
            56. RECETTORE
            57. risposta al ligando modulata dal farmaco azione indiretta
            58. farmaco
            59. AGONISTA: mima l'azione del ligando
            60. es. morfina → recettori oppiacei
            61. ANTAGONISTA: ostacola l'azione del ligando
            62. es. atropina → recettori ach muscarinici
            63. proteina recettoriale
            64. intracellulare
            65. ore, anni ligandi lipofili eterodimero (recettore-ligando) interagisce direttamente con il genoma DBD (Zn finger) N-term LBD C-term
            66. localizzazione
            67. citosol (hsp)
            68. glucocorticoidi mineralcorticoidi testosterone
            69. nucleare
            70. Vit A, D retinoidi estrogeni, progesterone tiroxina
            71. farmaci
            72. agonisti
            73. glucocorticoidi (antinfiammatori) estrogeni e progestinici (anticoncezionali)
            74. antagonisti
            75. antiandrogeni (cancro prostata) antiestrogeni (cancro mammella, osteoporosi*) antiprogestinici (cancro utero)
            76. membrana
            77. LGICs
            78. msec neurotrasmettitori veloci porz extracell - legame ligando e modulatori porz transmembrana - selezione e conduzione ioni porz intracell - siti di fosforilazione modulatori
            79. ECCITATORI (catione)
            80. es. N-Ach
            81. ligando: Ach ione: non selettivo (Na+, K+) Nn - SNC SNP Nm - placca motrice bloccato da succinilcolina (agonista degradato da pseudoacetilcolinesterasi) D-tubocurarina (antagonista competitivo)
            82. es. Glu
            83. SNC: memoria, apprendimento, nocicezione AMPA - Na+ NMDA - Ca2+ : inibito allostericamente da ketamina
            84. es. 5-HT3
            85. ligando: 5-HT (Serotonina) ione: K+, Na+, Ca2+ SNC: riflesso del vomito SNP: nocicezione
            86. INIBITORI (anione)
            87. es. GABAA
            88. ligando: GABA modulatori allosterici facilitanti: etanolo, barbiturici, benzodiazepine, propofol ione: Cl- risposte inibitorie SNC
            89. es. Gly
            90. ligando: Gly ione: Cl- risposte inibitorie midollo spinale
            91. GPCRs
            92. sec neurotrasmettitori lenti, ormoni 7TM N-term extracell - ligandi grandi 3αhelix loop extracell - ligandi piccoli idrofilici 5αhelix loop intracell - GP
            93. Gs
            94. α → +AC → ↑AMPc → +PKA (PDE → ↓AMPc) βγ → +canali L per il Ca2+ → ↑Ca2+
            95. es. β1,2,3-adrenergici
            96. tox COLERICA → -GTPase → +++AC
            97. Gi
            98. α → -AC → ↓AMPc → -PKA βγ → + canali K+ cardiaci atriali →↑ K+
            99. es. α2-adrenergici Ach muscarinico
            100. tox PERTOSSE → -GTPase → ---AC
            101. Topic
            102. PKA
            103. inotropismo cardiaco (+canali Ca2+ Vdip →↑Ca2+) rilasciamento muscolatura liscia bronchiale (-MLCK → -MLC) attivazione tx (+CREB → +CRE → prolif e diff)
            104. Gs e Gi spesso presenti nello stesso tessuto
            105. es. cuore (M2 → Gi; β1 → Ga)
            106. Go
            107. α → +PLCβ → (PIP2→IP3 + DAG); IP3 → +IP3R → ↑Ca2+; DAG → +PKC βγ → -canali per il Ca2+ neuronali → ↓rilascio di neurotrasmettitori
            108. es. α2-adrenergici
            109. Gq
            110. α → +PLCβ → (PIP2→IP3 + DAG); IP3 → +IP3rR → ↑Ca2+; DAG → +PKC
            111. es. α1-adrenergici
            112. Topic
            113. PLC
            114. IP3 e DAG rapidamente metabolizzati e riciclati in PIP2 da chinasi e fosfatasi Li+ inibisce una chinasi → ↓PIP2
            115. RTKs
            116. min a. risposte rapide transitorie (met cell) b. risposte ritardate prolungate (exp gen) monomeri transmembrana (insulina, IGF, cyt dimeri) N-term extracell - recettore transmembr idrof C-term intracell - TK
            117. es. insulina, GF, citochine farmaci biologici (mAb) es. Trastuzumab
            118. Topic
            119. TK intrinseca
            120. dimerizzazione transfosforilazione (Tyr) attivazione di trasduttori citoplasmatici specifici (SH2)
            121. JAK-STAT
            122. recettori per CITOCHINE
            123. Type I & II
            124. TNFR
            125. GCs
            126. attività GC intrinseca
            127. es. NP
            128. TLR
            129. SI
            130. CAMs
            131. adesione intercell, cell-ecm
            132. LDLR
            133. circolazione lipoproteine
         3. interazione farmaco-recettore (QSAR)
            1. legame
            2. farmacologico (debole e reversibile: non covalente - H, elettrostatico, HI, VdW) tossicologico (solido e irreversibile: covalente)
            3. eccezioni
            4. es. inibitori pompa protonica gastrica: Omeprazolo
            5. specificità biologica
            6. strutturale
            7. ISOMERI COSTITUZIONALI
            8. gruppi laterali
            9. spaziale
            10. Topic
            11. DIASTEROISOMERI
            12. proprietà biologiche, chimiche e fisiche diverse facilmente separabili
            13. ENANTIOMERI
            14. proprietà chimiche e fisiche uguali difficilmente separabili proprietà ottiche diverse proprietà biologiche diverse (60% farmaci) - recettore asimmetrico
            15. efficacia tossicità
            16. a. quanti-qualitativamente uguali b. quantitativamente diverse c. qualitativamente diverse
            17. tossicità meno specifica dell'efficacia
            18. es. ketamina (anestetico): L efc 4x, tox -- terbutalina (broncodilatatore): L efc 3000x metadone (oppiaceo): L tox (despressione respiratoria) 3x flecainide (antiaritmico): L efc =, tox =
            19. sintesi chimica → miscela
            20. 55% farmaci commercializzati come racemi 45% unico enantiomero attivo
            21. modulazione delle risposte recettoriali
            22. Topic
            23. FARMACOCINETICA
            24. INDUZIONE ENZIMATICA con riduzione [S] nel sito d'azione
            25. es. barbiturici, etanolo
            26. FARMACODINAMICA
            27. ADATTAMENTO RECETTORIALE
            28. es. farmaci attivi sul SNC: nicotina, oppioidi β2-agonisti: broncodilatatori
            29. Topic
            30. a. DESENSITIZZAZIONE (agonisti)
            31. OMOLOGA specifica per il recettore attivato
            32. es. LGICs (NAchR placca motrice) proprietà intrinseca del recettore conformazioni: R - A - I - D ligando → D inibizione da curari depolarizzanti (es. succinilcolina) favorita da fosforilazioni (PKA, PKC)
            33. es. GPCRs (βadrenergici) fosforilazioni (βARK) ↓affinità ligando ↓accoppiamento GP (β-Ar) downregulation recettore (internalizzazione fino a defosforilazione/degradazione)
            34. DOWN REGULATION
            35. RAPIDA
            36. internalizzazione
            37. TARDIVA
            38. internalizzazione degradazione
            39. ETEROLOGA coinvolge recettori che condividono via di trasduzione o effettori
            40. es. GPCRs β,α2 adrenergici kinasi attivate
            41. b. UP REGULATION (antagonisti)
            42. RAPIDA
            43. pool di recettori di riserva
            44. LENTA
            45. neosintesi recettori
            46. es. denervazione muscolare →NAchR βbloccanti → EFFETTO RIMBALZO
            47. Topic
            48. TOLLERANZA
            49. def: graduale riduzione della risposta ad un farmaco dopo somministrazione ripetuta giorni, settimane reversibile con sospensione tp
            50. TACHIFILASSI
            51. def: rapida riduzione della risposta ad un farmaco dopo somministrazione ripetuta minuti, ore reversibile con sospensione tp
            52. DEPLEZIONE di NEUROTRASMETTITORI
            53. es. anfetamine - noradrenalina
2. analisi quantitativa
   1. CURVE
      1. GRADUALI
         1. analizzano l'intensità graduale di un effetto in una singola unità biologica (recettore, cellula, tex, organo, individuo)
            1. EFFICACIA
            2. capacità del farmaco di provocare l'effetto max
            3. es. morfina = codeina (agonisti totali)
            4. POTENZA
            5. quantità di farmaco necessaria per 50%effetto max
            6. es. morfina >>> codeina
         2. Topic
            1. DOSE
            2. quatità di farmaco da somministrare per ottenerne una data concentrazione nel sito d'azione
            3. 98% farmaci legano sito recettoriale reversibilmente
            4. legge di azione di massa applicabile, oppure considerati reversibili all'infinito
            5. semilogaritmiche
            6. confronto ampie dosi (esp basse conc, contr alte conc) linearità 20% - 80% (pendenza)
            7. pendenza → scarsa maneggevolezza (meccanismo d'azione) parallelismo → = efficacia (meccanismo d'azione comune)
            8. es. potenza morfina > idromorfone > codeina - parallelismo efficacia morfina > aspirina
         3. Topic
            1. effettori E + S → effetto
            2. LEGGE DI AZIONE DI MASSA
            3. Michaelis-Menten
            4. Lineweaver-Burk
            5. Topic
            6. inibitori competitivi
            7. Vmax = Km ↑
            8. es. sulfamidici - folico sintetasi batterica
            9. inibitori non competitivi
            10. Vmax ↓ Km =
            11. es. metotrexate - deidrofolato reduttasi umana
            12. recettori R + A → stimolo → effetto
            13. 1) OCCUPAZIONE (radiofarmaci)
            14. LEGGE DI AZIONE DI MASSA
            15. Isoterma di Langmuir Curva dose-risposta graduale
            16. Topic
            17. Scatchard Plot
            18. Curva (Log) dose-risposta graduale
            19. 2) EFFETTO (bagni)
            20. Topic
            21. AMPLIFICAZIONE
            22. Topic
            23. recettori di riserva
            24. = logKf/logDE50 recettori la cui occupazione non è richiesta per Emax se inattivati (exp con alchilazione irreversibile) →↓potenza; = efficacia tessuto e farmaco specifici modificazioni fisiologiche (invecchiamento) e patologiche
            25. es. m. anococcigeo ratto noradrenalina: 95% oxymetazolina: 87%
            26. es. risposta all'isoprotenerolo nella progressione dell'insufficienza cardiaca congestizia
            27. ipotesi funzionale: ↑efficienza trasduzione (latenza, risposta a basse concentrazioni di ligando)
            28. amplificazione del segnale
            29. diversi livelli di amplificazione in stadi successivi della trasduzione (modificazioni di pendenza, forma, posizione della curva)
            30. es. Carbacolo - MAchR → captazione Ca2+ → contrazione
            31. DEAMPLIFICAZIONE (sempre presente)
            32. Topic
            33. un farmaco può interagire con attività intrinseca diversa con sottotipi diversi di recettore
            34. es. oppioidi
            35. Topic
            36. agonisti parziali
            37. un agonista parziale si comporta da antagonista rispetto ad un agonista totale
            38. antagonisti
            39. ANTAGONISMO
            40. RECETTORIALE
            41. REVERSIBILE cinetica/affinità di legame antagonista ≈ agonista
            42. COMPETITIVO
            43. ↓potenza (↑D50 apparente) = efficacia (sormontabile)
            44. tp
            45. pat da eccesso di mediatori endogeni
            46. es. βbloccanti → aritmie da adrenalina
            47. intossicazioni
            48. es. Atropina → avvelenamento da muscarina
            49. in tp è necessario variare la dose se si modifica la quantità di agonista
            50. NON COMPETITIVO (allosterico)
            51. ↓efficacia (insormontabile)
            52. in tp non è necessario variare la dose se si modifica la quantità di agonista
            53. IRREVERSIBILE cinetica/affinità di legame antagonista <<< agonista
            54. antagonista lega siti per il legando e/o siti allosterici modificazione permanente del recettore reazione non arriva all'equilibrio (analisi termodinamica non cinetica) trattata come reversibile all'infinito
            55. in tp non è necessario variare la dose se si modifica la quantità di agonista
            56. FARMACOCINETICO
            57. induzione enzimatica con riduzione della quantità di farmaco attivo
            58. es. fenobarbital → warfarin
            59. FISIOLOGICO
            60. attivazione di recettori con effetti opposti
            61. es. adrenalina → istamina
            62. ATTIVITA' BASALE
            63. RECETTORI COSTITUTIVAMENTE ATTIVI
            64. fisiologici
            65. R* > R
            66. es. recettori per la Dopamina
            67. mutati iperattivi
            68. ↑R* > R
            69. es. LHR nella pubertà precoce maschile familiare
            70. iperespressi
            71. ↑R e R*
            72. ANTAGONISTI INVERSI
            73. ↓attività basale
            74. teorie
            75. OCCUPAZIONE i ligandi inducono nei recettori una nuova conformazione attiva
            76. curva dose-effetto graduale
            77. curva (Log) dose-effetto graduale
            78. Clark: EFFETTO = OCCUPAZIONE
            79. legame reversibile Occupazione totale = Effetto max Kf = DE50 effetto = k occupazione rapporto1:1 recettori omogenei legami indipendenti equilibrio istantaneo [F]indip[FR]
            80. Topic
            81. non spiega amplificazione, deamplificazione, attività basale
            82. Ariens: EFFETTO ← AFFINITA' + ATTIVITA' INTRINSECA
            83. α = 1 agonisti totali 0< α < 1 agonisti parziali α = 0 antagonisti
            84. es. adrenalina pilocarpina atropina
            85. Topic
            86. spiega deamplificazione non spiega amplificazione e recettori costitutivamente attivi
            87. Stephenson: EFFETTO ← STIMOLO ← EFFICACIA ← farmaco + tessuto
            88. Topic
            89. spiega amplificazione e deamplificazione non spiega attività basale funzione non lineare non chiarita
            90. VELOCITA' DI INTERAZIONE
            91. INATTIVAZIONE DEL RECETTORE
            92. ALLOSTERICA (DEI DUE STATI) Monod i ligandi selezionano nei recettori una conformazione esistente
            93. Topic
            94. Topic
      2. QUANTALI
         1. analizzano la presenza quantale di un effetto in una popolazione
            1. VARIABILITA'
            2. SELETTIVITA' (effetto terapeutico vs indesiderati) SICUREZZA (effetto terapeutico vs avversi (tossico grave, morte))
            3. IT = DL50 / DE50 (studi preclinici); DT50 / DE50 (studi clinici) (IT>10: sicurezza ragionevole → ampia FT; IT<3: scarsa maneggevolezza → limitata FT, monitoraggio) FINESTRA TERAPEUTICA = MCT - MCE (es.1, 20) MS = DL99 / DE1 (MS>1: dose efficace nel 99% < dose letale nellì1%; valutare possibili iperdosaggi in pz iposensibli) CFS o ISS = (DL1-DE99) / DE99 * 100 (Δ% DL1-DL99)
         2. lineari
            1. distribuzione
            2. curva cumulativa
            3. pendenza: variabilità parallelismo: effetto tossico estensione di quello terapeutico (meccanismo comune) non parallelismo: effetto tossico segue meccanismo diverso dal terapeutico